睡眠不足致免疫崩溃，连续熬夜4天致死率高达80%

人一生中约三分之一时间在睡眠中度过，随着社会发展和生活节奏加快，许多人不得不牺牲睡眠时间，投入到996甚至007的工作模式中。

除了工作压力，报复性熬夜现象也十分普遍。白天忙碌的人们，只有在夜晚躺在床上时，才感觉时间属于自己，于是开始无节制地熬夜，直到深夜才放下手机，导致睡眠时间严重不足，而清晨又需匆忙开始新一天的工作。

据《中国睡眠研究报告2023》数据显示，2022年国人入睡时间集中在23点至次日1点，较2021年推迟1小时。一项针对中国职场青年的报告也显示，超五成职场青年每日入睡时间超过12点，13%甚至熬到凌晨2点后才睡。

俗语说“夜晚不眠，白日颓靡”，这种状态不仅影响精神，还会渗透到身体各处。2007年，国际癌症研究机构将熬夜（包括扰乱昼夜节律的轮班工作）列为2A类致癌物质。熬夜还会使心血管不良事件风险增加92%，抑制海马体内神经元活动，影响记忆巩固，甚至与更高死亡风险相关。

北京生命科学研究所与清华大学生物医学交叉研究院的研究团队发现，睡眠不足导致的免疫崩溃确实存在，睡眠不足可能引发严重病理生理后果，会增加死亡风险。连续4天熬夜后，生物体出现显著炎症反应，死亡率约80%。原因是睡眠剥夺使大脑中前列腺素D2（PGD2）含量上升，PGD2穿过血脑屏障后，促进循环中性粒细胞聚集，引发细胞因子风暴综合征，对外周免疫系统造成严重病理影响。

“长时间睡眠剥夺导致生物体提前死亡”的现象在果蝇、小鼠、大鼠和狗等多种动物模型中得到验证。哈佛医学院团队在Cell期刊上发表的研究也揭示，导致“熬夜至死”的关键因素在肠道而非大脑。

睡眠与健康的关系复杂，虽然已知睡眠与免疫力相关，但睡眠调节免疫力的具体过程及睡眠不足危害健康的深层原因尚未完全清楚。实验中调控动物睡眠模式存在困难，例如完全剥夺小鼠睡眠缺乏标准化、严谨的实验方法，亟待开发。

研究者开发了一种改进型小鼠睡眠剥夺系统，命名为“Curling prevention by water（CPW）”方法。CPW范式是将小鼠置于约8毫米深水的笼子中，水位刚好到脚踝处。当小鼠呈现蜷曲姿态时，鼻子触碰水面被唤醒。

为验证CPW有效性，研究者用EEG/EMG技术分析小鼠睡眠/觉醒状态。结果显示，处于CPW环境下的小鼠每天清醒时间长达1400分钟，占全天96%。与对照组相比，其非快速眼动睡眠（NREMS）时间减少95%，快速眼动睡眠（REMS）时间减少83%。

CPW系统的优势在于能同时大幅减少小鼠的REMS和NREMS，效果持续时间长（超4天）。经严格排除混杂因素及对比多种方法后，证实CPW能有效模拟“熬夜”状态，避免引发过度应激反应或破坏代谢平衡。

在4天内，80%的“熬夜”成年小鼠死亡，死亡时间在睡眠剥夺开始后的72至96小时之间。临终前，小鼠出现平衡能力丧失，对轻微触碰刺激反应微弱或无反应。病理分析显示，“熬夜”对小鼠多器官系统造成广泛且深刻影响：肝脏7/8组织区域坏死并有炎症细胞浸润，脾脏髓质区域界限模糊，肺部损伤显著，肠道结构受损，肾脏出现病变。

即使存活的小鼠，“熬夜”效应也导致生化参数异常。与对照组相比，经CPW暴露的小鼠血清样本中，丙氨酸转氨酶（ALT）、天门冬氨酸转氨酶（AST）及尿素氮（Urea）浓度显著上升，反映肝脏及肾功能可能受损。

为精确界定长期睡眠剥夺诱发的多器官功能障碍（MODS）早期特征，研究者对“熬夜”48小时的小鼠进行病理检测。发现睡眠剥夺小鼠体内存在活性氧（ROS）累积。使用抗氧化剂中和ROS，并未能阻止MODS的发生，暴露于CPW范式的小鼠仍会死亡。

长期熬夜导致的死亡并非仅通过积累ROS实现，必定存在其他机制或通路。例如，可能通过激发全身炎症反应，引发MODS并导致死亡。进一步观察显示，长时间睡眠剥夺的小鼠出现器官损伤并伴有炎症细胞浸润。研究者推测，小鼠体内是否经历了类似人类的细胞因子风暴最后导致死亡。

随着“熬夜”时长增加，小鼠体内多数促炎调控因子水平上升，其中IL-6和IL-17A上调尤为突出。鉴于两者在人类中均能触发细胞因子风暴，且IL-6是该过程的始动因素，这一发现证实了小鼠体内可能经历了类似的致命性炎症反应。

关键促炎趋化因子C-X-C基序配体CXCL1与CXCL2的表达水平显著上升，它们在促进中性粒细胞招募与渗出过程中发挥重要作用，加深了对长期熬夜引发机体炎症反应机制的理解。

长期睡眠剥夺会触发促炎细胞因子增多，剥夺时间越长，细胞因子释放量越大。这股细胞因子风暴在小鼠体内肆虐，严重损害多个器官与系统，最终诱发疾病并导致死亡。

细胞因子风暴是如何形成呢？分析显示，睡眠剥夺促使大脑中前列腺素D2（PGD2）累积。在ATP结合盒转运蛋白C4（ABCC4）介导下，PGD2穿越血脑屏障进入血液循环，导致循环系统中促炎细胞因子过度生成，演变为细胞因子风暴样综合征，引发MODS。若能有效阻断PGD2/PGD2受体1（DP1）轴，可显著减轻由睡眠剥夺触发的全身炎症反应。

与先前实验中提出的肠道ROS致死机制不同，清华大学张二荃研究团队揭示了“睡眠剥夺引发免疫崩溃乃至死亡”的新机制。在成功构建睡眠剥夺系统CPW后，研究者观察到长期睡眠剥夺会导致大脑内PGD2持续积累，PGD2穿透血脑屏障进入血液循环，引发促炎细胞因子过量产生，最终导致多器官损伤及死亡。

睡眠不足，免疫崩溃是有科学依据的。睡眠对健康至关重要，是身体修复与调整的关键时段。